북한의 혈액투석실 방문기

2008년 9월에 북한을 인도적으로 돕는 나눔인터네셔널을 통해서 북한에 있는 병원을 방문할 수 있는 기회가 있었다.

나눔 인터네셔널이 하고 있는 여러가지 의료적인 지원사업중에 북한에 혈액투석기계와 투석에 소요되는 소모품을 지원하는 사업이 있다. 지원된 물품이 잘 전달되고 바르게 사용되는지를 모니터링하기 위해서 방북을 하게 되는데 대구 경북지역에 있는 신장내과 선생님 3분, 박스터 회사 담당자와 함께 방북하게 되었다.

입북시에는 경직되어서 사진을 찍지 못하고 평양을 떠나면서 용감하게 증명사진 한장

북측에는 임상병원으로 제일 큰 병원으로는 적십자 병원, 김만유병원, 평양의과대학 병원이 있다. 이중에서 조선적십자 병원이 제일 크다.

조선적십자 병원안에 있는 비뇨기계 질환을 담당하는 건물이다.

남측에서 제공된 혈액투석기계는 조선적십자 병원에 설치 되어 있다. 적십자 병원은 과별로 독립된 건물에서 진료를 하고 있었는데 우리가 방문한 곳은 비뇨기 병원이다. 최근에 남측에 제공한 의료기계와 새로 만든 수술실을 제외하고는 특별한 의료시설이 없이 건물만 있는 듯 했다. 북한에서 제일 큰 병원의 중앙에 걸려 있는 포스트는 보건소에나 붙어 있을 만한 내용이다. 아무래도 특별한 치료 방법이 많지 않다보니 질환의 예방에 대해서 많이 강조하는 듯 했다.

우리나라로 하면 대학병원급인 적십자병원에서 이런 포스트를 본다는 것이 놀랍다.

우리가 북한에 들어가기 전에 관계자들을 통해서 들었던 바에 의하면 급성 투석(Acute dialysis)만을 할뿐 만성신부전증으로 투석하는 환자는 없다고 알고 있었다. 그런데 놀랍게도 AVF를 만들어서 4명의 환자가 지속적인 혈액 투석 치료를 받고 있었다. 동행하는 의사에게 AVF를 어떻게 만들었는지 물어 보니 그냥 책보고 만들었다고 대답했다.

투석환자의 AVF가 깔끔하게 잘 만들어 져 있고 잘 관리되고 있었다.

비뇨기병원의 내과를 담당하고 있는 우리일행과 동행한 의사는 정말 열정적이었다. 그가 투석환자를 진료하면서 평소에 궁금한점을 우리일행에게 자세히 묻었다. 장기적으로 혈액 투석 치료를 받고 있는 환자 2명이 이유없이 복수가 생겨서 걱정이라고 우리 일행에게 이유가 무엇인지를 물어 보았다. 설명할수 없는 복수가 있는 환자의 임상정보를 정리한 것을 확인하고 요독치가 100이 넘는 것을 보고 여러가지 임상 상황을 고려할때 환자에게 시행하는 투석의 양이 충분하지 못해서 복수가 생긴 것 같다고 대답해 주었다. 그래서 확인 해보니 남측에서 공급되는 투석막이 환자의 체격에 비해서 작은 투석막이었다. 투석 환자가 복수가 생기는 문제의 원인으로 volume control의 문제와 심장의 문제도 같이 확인해야 되지만은 일단 같이 간 나눔인터네셔널 간사에게 투석막을 다른 것으로 공급해 줄 것을 권유해 주었다. 조혈제가 없어서 환자의 빈혈을 수혈을 반복함으로서 치료하고 있어서 안타깝다는 설명을 하면서 조혈제를 공급받을 수 있기를 희망 했지만 그자리에서 답을 줄수 없는 문제여서 안타까웠다. 적십자병원의 의사는 여러가지를 더 물어 보고 확인해 보고 싶은 것이 많은 눈치었으나 시간 관계로 더 오래 이야기를 할 수는 없었다.

북한 의사가 직접 정리한 환자의 기록지

같이 동행한 공산당 간부가 인민을 대상으로 무상 진료를 하는 것을 자랑스럽게 이야기를 하는 것을 보면서 “이런 무상 진료가 무슨 의미가 있나?” 하는 생각에 화가 났다. 하지만 한편에는 열악한 환경속에서 무언가를 열심히 할려고 노력하는 적십자 병원 의사를 보면서 같은 의사로서 안타까웠다.

하나라도 더 묻고 알고 싶은 북한 의사(중간의 흰 가운 입은 사람)

요즈음 같이 남북관계가 안좋은 상태에서도 나눔인터네셔널의 지원 사업은 지속되고 있는 것 같다. 지원하는 물자가 어디에 사용되는지도 모르고 무조건 지원하는 사업은 안되겠지만 인도적 물자를 지원하고 직접 그 물자가 지원한 의도대로 사용되는지를 확인하는 나눔인터네셔널과 같은 대북 지원 사업은 지속되는 것이 한 민족으로서 책임이 아닐까 생각된다.

급성신손상을 좀더 정확하게 진단할수 있는 방법은?

예전에는 급성신부전증(ARF: Acute renal failure)으로 막연하게(?) 명명하는 것을 최근에는 급성신손상(AKI: Acute Kidney Injury)으로 명칭을 바꾸고 각각을 좀더 세분화 하기 위해서 RIFLE classification(2004), AKIN classification(2007)으로 분류하여 진단을 좀더 정교화 하고자 노력하고 있다.

위의 급성신손상을 분류하는 모든 방법은 Serum Creatinine에 의존해서 AKI를 분류하게 된다. 하지만 Serum Creatinine은 신장에서도 glomerulus의 주기능인 glomerular filtration rate(GFR)의 감소에 의해서 증가되기 때문에 AKI를 진단하는데는 한계가 있다. 그 이유는 AKI의 문제는 대부분 glomerulus 문제가 아니라 tubule의 문제이기 때문이다. tubule의 손상으로 인해서 이차적으로 GFR이 떨어지게 되기 때문에 GFR감소를 반영하는 serum Creatinine을 통해서 AKI를 진단하게 되면 진단의 sensitivity, specificity가 떨어지는 것은 당연하다.

따라서 AKI를 진단하기 위해서 biomarker를 찾는 것이 최근 AKI연구의 중요한 부분이다. biomarker라는 말이 어렵게 느껴질수도 있으나 우리는 임상에서 현재 biomarker를 사용하고 있다. 대표적인 것이 troponin이다. 예전에 심근경색증의 진단은 EKG(심전도)의 변화를 토대로 진단을 했었다. 이러한 EKG는 유용하기는 하지만 진단이 늦어지기도 하고 다른 질환과 혼동되는 경우가 많았다. 하지만 troponin이 임상에서 이용되고 난뒤에서 심근경색증의 진단의 정확성과 신속함이 높아졌다. 우리는 급성신손상(AKI)을 정확하고도 조기에 진단하기 위해서 troponin과 같은 biomarker가 필요하다.

AKI는 진단도 중요하지만 AKI를 일으키는 여러 질환을 감별하여 진단하는 것도 임상적 판단을 위해서 중요하다. 현재 AKI가 발생했을 때 여러가지 임상적인 정보를 토대로 감별진단을 하기 때문에 감별진단의 정확도가 떨어진다. 하지만 biomarker를 사용하게 되면 혼동 될 수 있는 AKI를 일으키는 질환들을 좀 더 명확하게 감별할 수 있게 된다.

현재 AKI의 biomarker(KI 2008:73:1008-16)로 개발되는 물질중에서 대표적인 경우만을 정리하면 다음과 같다.

급성신손상(Acute Kidney Injury)은 급성신부전(Acute renal failure)을 단순히 이름만 바꾸어서 명명한 것이 아니다. 신부전(failure)으로 진행하기 전에 biomarker를 통해서 신손상(injury) 초기에 질환을 진단하고 치료하겠다는 의지가 담겨져 있는 것이다.

다낭성 신질환에서 신기능이 악화되는 것을 어떻게 알수 있나?

일반적으로 유전성 질환은 희귀하게 발생하기 때문에 실제적인 임상적인 문제로서 보다는 병의 기전을 아는데 유용하기 때문에 주목을 받게 되지만 다낭성 신질환(Polycystic Kidney Disease:PKD)의 대부분을 차지하는 ADPKD(Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease)는 유전성 질환이지면 그 질환의 발생률이 높기 때문에 실제적으로 임상적으로 많은 주목을 받고 있는 신장 질환이다.

현재 ADPKD는 우리나라의 말기신질환으로 투석을 시행하는 원인중에서 당뇨, 고혈압, 사구체질환 다음으로 4번째로 많은 원인질환으로서 임상적으로 중요한 질환임에도 불구하고 ADPKD로 진단을 받아도 환자에게 신기능의 저하를 지연시키기 위한 특별한 치료법이 없다는 것이 임상을 하는 의사로서 매번 ADPKD환자를 볼 때 마다 안타까운 심정이다.

우리나라 신대체요법의 현황-인산민병석 교수 기념 말기 신부전 환자 등록사업 2007

ADPKD를 일으키는 유전자적 이상은 PKD1(chromosome 16:16q13.3), PKD2(chromosome 4:4q21)으로 2가지 형태가 있다. PKD1이 85%, PKD2가 15%가 원인 유전자이다. 처음에 유전자 이상을 밝혀졌을때(PKD1-1994년, PKD2-1996년) 유전자 치료를 통해서 이 질환을 치료할수 있을 것이라는 희망이 있었지만 아직까지 유전자 치료를 통해서 이질환을 치료하는 방법은 15년이 지난 지금까지 아직 개발되지 않은 상태이다.

PKD1의 단백질은 polycystin-1 protein, PKD2의 단백질은 polycystin-2 protein(KI 2009 in press)

ADPKD환자는 수십년에 결쳐서 신낭종이 천천히 커지게 되고 신장의 전체의 크기가 일정한 크기 이상으로 자라고 난뒤에 신기능이 악화되기 시작한다. 정상적인 신장의 용적은 남자가 404ml, 여자가 308ml인 반면에 ADPKD의 신낭종이 자라서 신장 전체의 용적이 1500ml가 되면 신기능이 저하되게 된다. ADPKD환자가 신기능(사구체여과율)이 악화되기전에 수십년간의 무증상의 기간을 거치게 되는데 이러한 무증상 기간 동안에도 환자의 신낭종의 크기는 지속적으로 켜지게 된다는 것이다.

ADPKD환자의 질환 진행에 따른 cyst의 volume과 GFR의 변화의 관계(CJASN 2006;1:148-157)-ADPKD의 진행은 with compensation의 선과 같이 cyst의 volume이 어느 일정수준이상으로 크지고 난뒤에 GFR이 떨어지게 된다.

ADPKD환자에서 신낭종이 얼마나 빠른 속도로 자라는지를 아는 것은 1)환자의 예후를 평가하고, 2)치료방법의 효과를 판정하는 방법으로서 매우 중요하다. 신장의 용적을 평가하는 방법으로는 CT, USG, MRI가 있으나 최근에 MRI를 이용한 두개의 전향적인 임상연구는 향후 ADPKD연구에 중요한 자료를 제공해 주고 있다.

CRISP(The Consortium of Radiologic Imaging Stuies of Polycystic Kidny Disease)연구(NEJM 2006;354:2122~30)는 미국에서 시행한 연구로서 241명의 ADPKD환자를 대상으로 3년간 T1 weighted gadolinium enhanced image를 이용하여 stereologic method를 이용하여 연구하였다. total kidney volume은 관찰기간동안에 1076ml까지 커졌고 1년동안 평균 63.4ml(5.27%)가 커졌다. PKD1환자가 PKD2환자보다 신장용적의 증가률이 빨랐다.

두번째 임상연구는 Kistler et al(KI 2009;75:235-241)에 의한 연구로 유럽에서 시행된 연구이다. 100명의 환자를 대상으로 6개월간 gadolinium enhance를 하지 않고 T1 weighted image를 이용하여 manual segmentation technique을 이용하여 연구하였다. total kidney volume은 6개월간 31.8ml(2.71%) 커졌다.

두연구를 통해서 ADPKD환자는 매년 약 60ml(5%)의 신장 용적의 크기가 증가한다는 것을 알수 있었다. 현재까지 ADPKD환자의 치료법의 효과를 평가할때의 기준은 사구체 여과율의 저하를 비교해서 치료법의 효과를 평가하였다. 하지만 ADPKD환자는 사구체여과율의 변화가 없이 무증상의 기간이 오래 동안 지속되기 때문에 사구체 여과율을 가지고 치료법을 평가하는데 많은 시간이 필요하고 또한 정확지 않을 수 있다. 하지만 신장 용적의 변화정도를 surrogate marker로 사용하여 치료법의 효과를 평가한다면 좀더 빠르고 정확하게 평가 할수 있을 것으로 생각된다.

사구체 질환에서 proteinuria가 surrogate marker이듯이 ADPKD환자에서는 신장의 용적크기 변화가 surrogate marker이다.

투석환자가 복용하는 알약(pill)의 갯수는?

당뇨, 고혈압과 같은 만성 질환은 치료가 되는 병이 아니라 조절하는 질환이다. 따라서 대부분 매일매일 약을 복용하면서 합병증을 줄이기 위해서 만성질환을 조절하면서 살아 가게 된다. 만성질환자가 평균적으로 매일 복용하는 약의 수는 얼마나 될까? 다른 합병증이 없는 당뇨 환자는 평균 하루에 2-4알, 울혈성 심부전환자(Congestive heart failure)는 하루에 10~11알, AIDS환자는 20알정도가 된다.

그럼 투석을 받고 있는 말기 신질환자(ESRD)는 하루에 얼마만큼의 약을 복용하고 있을까?

Chiu Yi-Wen 저자들은 CJASN(2009;4;1089-1096)에 투석환자가 복용해야 약을 분석하여 환자의 여러 임상적인 outcome에 어떤 영향을 주는지를 분석하였다.

투석을 받는 환자가 매일 복용하는 알수는 평균 19알이고, 환자의 50%이상이 20알이상을 복용하고 환자의 25%이상에서는 25알을 먹기까지 한다. 그야말로 복용해야 되는 약의 알수는 최고 수준이다.

투석환자는 비타민, 고혈압약, 인결합제(Phosphate binding drug)등을 기본으로 하고 환자가 가지고 있는 동반질환 및 합병증에 따라서 약의 종류가 증가하게 되는데 투석환자의 약의 알수를 증가 시키는데 가장 큰 공헌을 하는 약은 인결합제로 이 연구에 의하면 투석환자가 복용하는 전체 약 수의 50%를 차지 한다고 한다. 인결합제는 평균 9알이상을 복용했는데 많게는 32알까지 복용하는 환자가 있었다. 그런데 이렇게 인을 조절하기 위해서 인약을 증량하더라도 처방대로 약을 인약을 복용하는 환자는 38%밖에 되지 않았다. 이런 인결합제에 대한 낮은 순응도는 약의 알수가 증가 할수록 떨지기 때문에 저자들은 인결합제를 12알이상으로 처방하지 않는 것이 좋을 것 같다고 제시하고 있다. 그리고 약의 알수가 많을수록 환자의 신체적인 삶의 질이 떨어지는 것을 확인하였다.

이 연구는 미국에 있는 대학병원급의 3개 center에서 시행한 연구이기에 서양인은 육류가 주식이다 보니 인성분의 섭취가 많아서 인의 조절을 위해서 처방하는 인결합제의 처방수가 생각이상으로 많다는 생각이 든다. 개인적 경험으로는 보통 인이 잘조절되지 않는 환자에서 인결합제를 9알이상 복용하는 경우는 드물었던 것 같다.

하지만 이런 자료를 통해서 투석환자가 얼마나 많은 약을 먹고 있으며, 환자를 위해서 처방하는 많은 약 알수가 환자의 약복용 순응도를 떨어뜨리고 오히려 환자의 삶을 질을 저해하게 될수도 있기 때문에 약 처방에 좀더 신중의 기하는 것이 필요하겠다.

투석환자의 심혈관계 질환에 대해서 statin은 효과가 있나?

말기 신부전 환자가 사망하는 가장 큰 원인은 심혈관계 질환(Cardiovascular disease)이다.

투석을 하지 않는 일반 환자에서 statin계열의 약을 이용해서 cholesterol을 조절하는 것이 심혈관계 질환을 줄이는 효과가 있다는 것이 여러 대규모 임상적 연구로 증명되었다. 실제 투석환자에서 Statin의 효과는 1) LDL cholesterol을 낮출뿐만 아니라, 2) Serum CRP을 낮추고, 3) oxidized LDL, small LDL을 낮추는 효과가 있었다. 따라서 투석환자에서도 statin이 심혈관계 질환을 줄일수 있을 것이라고 충분히 가정할수 있다. 그럼 실제 임상연구에서 혈액 투석을 받는 말기 신질환자에서 statin을 통해서 심혈관계 질환을 줄이는 효과가 있었을까?

여러 observational study에서는 말기 신질환자에서 statin이 효과가 있었다. 하지만 약의 실제 효과를 평가할수 있는 RCT(Randomized Controlled Trial)에서 statin은 두번 실패했다.

첫째 study는 4D(Die Deutsche Diabetes Dialysis) study(NEJM 2005;353:238~48)로서 당뇨를 가진 혈액투석 환자 1255명을 대상으로 atovastatin 20mg의 효과를 연구한 것이다. atovastatin을 투여받은 군의 환자에서 치료 4주째부터 LDL cholesterol이 42%감소하였으나 primary outcome(a composite of death from cardiac causes, nonfatal myocardial infartion, storke)발생에 대한 relative risk가 0.92(95% CI 0.77~1.10)으로 치료군과 placebo군사이에 차이가 없었다.

두번째 study는 AURORA(an Assessment of Survival and Cardiovascular Events) study(NEJM 2009:360:1395~407)로서 당뇨의 유무에 관계 없이 일반 혈액투석 환자 2776명을 대상으로 rosuvastatin 10mg의 효과를 연구하였다. 치료 3개월째에 LDL cholesterol이 치료군에서 43%가 감소하였으나 primay end point에 대한 HR는 0.96(95% CI 0.84~1.11)로 치료군과 placebo군사이에 차이가 없다.

왜 투석환자에서 statin은 심혈관계 질환을 줄이지 못할까?

AURORA study에 대한 editor는 투석환자의 심혈관계 질환의 원인이 일반환자와 다른 것이 statin이 효과가 없는 이유로 설명하고 있다. 일반환자의 심장 질환의 대부분이 atheromatous coronary lesion에 의해서 생기는 반면에 투석환자의 75%가 좌심실비대(LVH)와 aortic calcification을 가지고 있기 때문에 심장질환의 원인이 다르기 때문에 statin이 투석환자에게는 효과가 없을 수도 있다는 것이다.

Editor글의 제목(Sunset for statins after AURORA?)대로 statin에 대한 희망을 이제는 접어야 하나?

현재 투석을 하지 않는 만성신질환자, 복막투석환자, 혈액투석환자를 9000명을 대상으로 simvastin-ezetimibe 병합치료의 효과를 연구하고 있는 SHARP(Study of Heart and Renal Protection)라는 대규모 임상연구가 진행중이다. 다시 한번 더 희망을 끈을 놓지 말고 기다려 보자.

신보호(Renoprotective) 효과를 가지는 신약 Aliskiren

당뇨성 신증, 고혈압성 신장질환, IgA신증은 만성신질환을 유발하는 사구체 질환의 대부분을 차지한다. 하지만 만성신질환을 유발하는 많은 사구체 원인질환에 대한 맞춤 치료방법이 개발된 것은 없다.

또한 만성신질환의 치료에서 제일중요한 치료인 고혈압 치료외에 만성신질환이 진행하는 공통 과정인 사구체 경화증(glomerulosclerosis)과 신세뇨관 간질의 섬유화(tubuloinstitial fibrosis)을 완화 시키기 위해서는 섬유화과정을 억제할 수 있는 특수한 약제가 개발된 것도 없다. 하지만 이러한 glomerulosclerosis, tubulointerstitial fibrosis과정을 유발하는데 공통적으로 작용하는 것이 Renin-angiotensin-aldosterone system(RAS)이라는 것은 잘 알려진 사실이다. 따라서 현재의 사구체질환이 원인이 되는 신장질환의 치료에는 대부분 RAS 차단제를 사용하게 된다.

당뇨성 신증에서 glomerulosclerosis와 tubulointerstitial change가 보인다.

Renin angitension aldosterone system은 110년전에 renin물질을 시사하는 연구가 발표되고 난뒤에 현재까지 지속적으로 새로운 연구결과들이 발표되고 있다. 현재까지 사용되고 있는 대표적인 RAS 차단제에는 1)ACE inhibitor, 2) ARB(Angiotensin II receptor blocker, 3) Aldosterone blocker(eplerenone, spirolactone)등이 있다.

Oral renin inhibitors Lancet 2006;368:1449-56

최근에는 Renin inhibitor인 aliskiren이 항고혈압 효과와 heart, kidney와 같은 target organ damage를 완화 시켜준다 것을 보여주는 중요한 임상결과들이 발표되고 있다.

항고혈압의 효과는 Aliskiren 300mg와 losartan 100mg의 혈압강하 효과가 비슷하였고, irbesartan 150mg비교해서 aliskiren 150mg이 혈압강하 효과가 조금 떨어지는 결과를 보였다. 따라서 aliskiren 150mg < irbesartan 150mg < aliskiren 300mg≈losartan 100mg 로 혈압강하 효과는 정리할수 있을 것 같다.

Aliskiren, a Novel Orally Effective Renin Inhibitor, Provides Dose-Dependent Antihypertensive Efficacy and Placebo-Like Tolerability in Hypertensive Patients(Circulation 2005;11:1012-1018)

Target organ에 대한 renin inhibitor가 더 효과적일 것으로 가정하는 이유로는 1)ARB, ACEi의 사용에 의해서 발생할수 있는 angiotensin escape, aldosterone escape로서 인해서 약제의 효과가 지속되지 못하는 단점을 보완 할수 있고 2)renin자체적으로 cytokine의 역할을 해서 direct organ damage를 유발하게 되는데 이러한 renin을 직접 차단하는 효과를 가질수 있다고 가정하기때문이다. 하지만 이러한 가정이 실제 효과가 있는지는 추가적인 연구를 통해서 증명되어야 할 부분이다.

Oral renin inhibitors Lancet 2006;368:1449-56

ACEi, ARB사용시에 증가하는 PRA, Angiotensin II(ARB만)가 renin inhibitor사용시에 떨어지는 효과가 있다. 하지만 plasma renin concentration은 증가하는데 이에 대한 이유와 임상적인 의미는 아직은 확실치 않다.

Parving그룹에 의해서 연구된 AVOID(The Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) study가 발표되었다. AVOID study는 type2 DM, hypertension, proteinuria가 있는 환자 559명에서 losartan 100mg을 먼저 사용한 상태에서 무작위로 placebo 그룹과 aliskiren을 투여한 그룹(aliskiren 150mg for 3 months, then 300mg for 3 month)으로 나누어서 각그룹에서의 알부민뇨의 감소로 약 효과를 비교하였다. losartan만 투여된 placebo군에 비교해서 losartan, aliskiren combintion한 치료군에서 알부민뇨가 20% 더 감소하였다. 그리고 이러한 효과는 혈압조절에 독립적이었다. 이 연구에서 관찰한 단백뇨 감소는 신보호효과를 보는 중요한 surrogate marker이기는 하지만 신보호 효과를 증명하기 위해서는 Cr상승 및 ESRD 발생에 대한 효과를 보아야 한다.

현재 macrovascular/microvascular 질환을 가진 type 2 DM이 있는 환자중에서 albuminuria and/or 신기능이 저하된 환자(ACEi or ARB를 사용하고 있는 환자) 8500명을 대상으로 aliskiren 300mg의 효과를 연구하는 대규모 임상연구인 ALTITUDE(Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints) study가 진행중이다. 이 연구가 발표되면(2011년 발표예정) aliskiren의 실제 효과에 대해서 더많이 알수 있을 것 같다.

Volume management는 급성신손상(AKI)환자에게 어떤 영향을 주나?

Volume regulation은 정상 신장 기능의 매우 중요한 기능중에 하나이다. 따라서 갑작스럽게 신장기능이 떨어지는 급성신손상(AKI)환자에서 나타나는 현상중에 하나는 salt와 fluid retension이다. 특이 급성신손상이 발생하는 혈역동학적으로 불안정한(Hemodynamic unstable) 중환자에서 volume resuscitation치료는 초기 환자 치료시에 매우 중요한 치료중에 하나이다. 이러한 volume resuscitation은 급성신손상환자의 volume overload를 더 조장하게 된다.

Volume overload는 급성신손상이 동반된 중환자에게 어떠한 영향을 미칠까?

유럽의 ICU 환자 3,147명을 연구한 Sepsis Occurrence in Acute Ill Patients(SOAP) study(Crit Care 2008;12:R74)에서 AKI환자중에서 생존자와 사망한 환자의 fluid balance를 비교하였을때에 Non-survivors에서 survivors에 비교해서 positive fluid balance가 더 심했다.

미국의 5개의 academic medical center의 AKI를 동반하고 있는 618명의 중환자를 대상으로한 proscpective observation study인 The Program to Improve Care in Acute Renal Disease(PICARD) study(KI 2009 in press)에서 입원시 체중에 비교해서 10%이상의 체중증가를 fluid overload라고 정의 했을때 투석시작 시점에서 fluid overload인 환자의 사망률에 대한 adjustied OR(Odds ratio)는 2.07로 증가되어 있어서 fluid overload는 환자의 사망률에 대한 독립적인 원인으로 생각할수 있었고, fluid overload의 기간이 길수록 환자의 사망률이 증가하는 소견을 보였다

AKI환자의 volume overload가 1)더 심한 AKI의 결과로서 나타나는 단순한 증상인지, 2)사망에 대한 위험요소인지, 3)나쁜 예후의 직접적인 medicator인지는 위의 연구들을 통해서는 확실히 알수는 없다.

CRRT 치료가 필요한 급성신손상의 환자의 생존률을 증가시키기 위해서 여러가지 방법을 모색하고 있는데 그중에서 투석의 dosage를 증가시키는 것에 대해서 많은 관심을 가지고 연구하고 있다. 현재까지 투석의 dosage 증가는 환자의 생존률을 향상시킬수 있을 것으로 생각하고 있으나 최근 발표된가장 큰 규모의 연구인 ATN study(NEJM 2008;359:7~20)에서는 negative result를 보여서 투석의 dosage 조절외에도 다른 인자의 조절이 필요할 것으로 생각된다.

투석의 dosage를 연구하여 발표한 저널을 정리한 자료로서 초기 Ronco, Saudan의 연구에서는 투석 Dosage증가가 환자의 생존률증가와 관계가 있었으나 이후의 연구에서는 그렇지 않은 것으로 나왔다.

위의 연구들에 의하면 CRRT가 필요한 AKI환자에서 투석의 dosage뿐만 아니라 fluid balance를 적절하게 조절하는 것이 환자의 생존률을 증가시킬수 있는 한 방법으로 생각된다.

의사가 환자를 볼때 기억해야 될 것들

The Consultation: An Approach to Learning and Teaching.  By David Pendleton, Theo Schofield, Peter Tate, and Peter Havelock. 117 pages. Oxford University Press, Oxford, 1984

의사가 환자를 진료할때 고려해야 되는 7가지를 정리하면

1. 환자가 의사를 찾아 온 이유(Reasons)를 명확하게 확인한다.

■ 환자가 가지고 있는 문제의 성격(Nature)과 병력(History)

■ 문제의 원인(Etiology)

■ 환자 자신이 문제에 대해서 생각하는 것(Idea), 걱정(Concern), 예상(Expectation)

■ 문제의 영향들(Effect)

2. 환자가 호소하는 주문제와 함께 고려해야 되는 환자가 가지고 있는 다른 문제(other problems)들을 확인한다.

■ 원래부터 가지고 있어서 현재도 지속되는 문제들(continuing problems)

■ 위험 인자들(Risk factors)

3. 환자와 의사가 문제에 대한 이해를 공유해야 한다.(Shared understanding)

4. 진료 및 진료과정에서 환자에게 선택권(Choosing)을 부여한다.

5. 환자에게 자신의 건강문제에 대한 일차적 책임(Responsibility)은 환자에게 있다는 것을 인식시킨다.

6. 적당한 시간과 자원(Time, Resources)을 활용한다.

7. 환자와 관계(Relationship)를 만들고 유지해 가면서 환자의 문제를 해결할수 있도록 돕는다.

의사가 환자를 진료할때 환자 자신을 배제한 체 환자의 문제만을 의사 혼자서 해결하는 것은 충분하지 않다. 설령 문제가 해결되더라도 환자는 문제 해결에 공감하지 않는 경우가 생기게 되고 만약에 문제 해결이 되지 않는 경우에는 더 심각한 문제가 생기게된다. 환자와 의사의 관계는 단순히 질병을 치료하는 수준을 넘어선 인간적인 소통의 문제라고 생각된다.

만성신질환 환자에게 권유되는 물 섭취량은?

우리 몸의 60%는 물로 구성되어 있다. 몸의 대부분을 구성하는 물을 조절하는 기능은 신장의 매우 중요한 기능중에 하나이다. 몸의 물량을 조절하는 것은 신장이지만 물의 섭취량에 따라서 신장 질환은 어떤 영향을 받게 될까? 예를 들어서 신장 또는 요로 결석이 있는 환자는 하루에 2~3L의 소변량이 되도록 물섭취를 충분히 함으로써 결석의 발생을 줄일수 있다. 그럼 만성신질환이 있는 환자에게 물섭취는 어떤 영향을 줄까?

2006년 CJASN에 만성 신질환자에게 얼마만큼의 양의 물섭취를 권유해야 되는지를 좀더 과학적으로 설명하고 있다.

역사적으로 신장생리에 대해서 연구하던 초기에 소변량이 증가하면 혈중질소(Blood urea nitrogen)의 청소률이 증가한다는 것이 알게 되면서 장기간 하루 4L이상의 수분을 섭취하면 요독증의 주 원인으로 생각되는 혈중질소의 농도가 낮아져서 만성 신질환(Chronic kidney disease:CKD)에 좋을 것이라고 생각하고 다량의 수분 섭취를 권유하기도 했다. 또 충분한 수분 섭취는 우리 몸을 촉촉하게 적셔주어서 신장이 기능하기 더 좋은 조건을 유지해 주고 소변을 더 많이 보게 하기 때문에 신기능이 더 잘 유지되고 있다고 생각하였다. 하지만 급성 신손상(acute kidney injury)과는 다르게 만성신질환(CKD)에서 신손상의 정도를 소변양의 많고 적음으로 판단할수는 없다.

동물 실험(Sprague-Dawley rats subtotal nephrectomy model-5/6 nephrectomy)에서 다량의 수분 섭취가 만성신질환의 common pathway인 renal hypertrophy와 interstitial fibrosis를 억제하는 효과 있었다. 이렇게 되는 기전으로 다량의 수분섭취가 체내의 Arginine vasopressin(AVP)의 농도를 낮추게 되어서 AVP에 의한 신손상을 억제하는 효과가 있다고 설명하고 있다.

(A)는 sham operation을 한 control군으로 5/6 nephrectomy를 시행하지 않아서 정상 소견이나 (B)는 5/6 nephrectomy를 시행하여서 tubular dilatation과 interstitial fibrosis소견이 보이지만 (C)에서 5/6 nephrectomy후에 다량의 수분을 공급하였을때 B에서 보였던 신손상이 많이 호전된 것을 볼수 있다

이러한 생리적인 기전과 동물실험의 증거가 사람에게도 바로 적용될수 있을까?

사람을 상대로 수분섭취가 신손상을 억제하는지에 대한 전향적인 연구(Prospective study)는 없다. 하지만 MDRD study를 재 분석한 후향적인 연구(Retrospective analysis)에서 24시간 요량과 사구체여과율의 감소 정도에 대해서 연구하였는데, 24시간 요량이 많을수록 즉 수분의 섭취가 많을수록 사구체여과율의 감소 정도가 더 심해지는 소견을 보여서 만성신질환자에서 많은 수분 섭취는 오히려 해가 될수 있다는 것을 보여 주었다. 그 기전으로 만성 신질환자에게 과다한 수분을 섭취하게 되면 신장은 억지로 과잉으로 몸안에 증가된 수분을 몸 밖으로 밀어 내버리게(pushing fluids) 되고 이렇게 억지로 수분을 내 버리는 과정속에서 신세뇨관의 압력을 증가시켜서 신장의 섬유화 과장을 조장할수 있게 된다는 것이다.

만성신질환의 환자는 억지로 물을 많이 먹을 필요는 없다. 그렇다고 물 섭취를 제한할 필요도 없다. 다만 자연적으로 갈증을 느끼는 정도에 따라서 수분을 섭취하는 것이 올바른 수분 섭취의 방법으로 생각된다(Normal thirst-guided water intake).

AV graft를 수술한 혈액투석 환자에서 항혈소판제제는 효과가 있나?

지속적인 혈액투석을 받기 위해서는 vascular access가 필요한데 vascular access로는 AVF(Arteriovenous fistula), AVG(Arteriovenous graft), Catheter(cuffed tunneled)로 3종류가 있다. 이러한 vascular access는 환자에게 생명선(lifeline)이다. 가장 이상적인 vascular access는 1)합병증이 적고, 2)오랫동안 사용할수 있고, 3)적정량의 dosage의 투석을 위해서 충분한 양의 혈류를 공급할수 있는 것이다.

포항 선린병원 2009년 5월 현재 70명 혈액투석환자의 vascular access의 분포

환자의 상황에 따라서 3종류중에 한종류를 환자의 vascular access로 선택하게 되지만 가장 중요한 원칙은 catheter를 되도록이면 피하고 AVF를 사용하는 것이 가장 좋은 선택이다. 하지만 AVF가 아무리 좋아도 경우에 따라서 AVF수술이 가능하지 않아서 AVG를 사용할수 밖에 없는 경우도 있다.

AVF와 AVG는 서로 장단점을 가지고 있다. 잘 maturation된 AVF의 장점은 앞에서 이야기한 이상적인 vascular access의 조건처럼 합병증이 적고 오랜 기간 사용이 가능하다는 것이다. 하지만 단점이 maturation이 잘되지 않아서 primary failure의 가능성 높고 maturation되는데도 2-3개월의 시간이 필요하다는 것이다.

AVF의 장단점과 반대로 AVG의 장점은 수술후 2-3주만에 사용할수 있고 maturation을 걱정하지 않아도 되지만, 단점으로는 neointimal hyperplasia(NH)로 인해서 recurrent stenosis, thrombosis와 같은 합병증이 많이 발생해서 patency를 유지하기위해서 잦은 intervention이 필요하다는 것이다.

AVG의 neointimal hyperplasia는 주로 graft-venous anastomosis site에 생기는데 위의 그림은 pocrine model에에서 neointimal hyperplasia(NH)가 blood flow에 의한 stress를 가장 많이 받는 shoulder, cushion area에 잘 생긴다는 것을 보여 주고 있다.

따라서 AVF의 핵심과제는 primary failure를 줄이는 것이고 AVG는 neointimal hyperplasia로 인한 합병증을 줄이는 것이다. 이러한 단점을 보완하기 위해서 여러 방법이 모색되고 있는데 약물치료도 이런 방법중에 하나이다. 최근에 발표된 AVF, AVG의 합병증의 줄이기 위한 약물 치료를 정리하면 다음과 같다.

AVF보다 AVG가 합병증이 많이 생기기 때문에 연구 대상군은 한개의 연구만 제외하고 모두 AVG를 대상으로 하는 연구였다. 주로 사용한 약제는 antiplatelet약제(aspirin, dipyridamole, clopidogrel), anticoagulant(warfarin), Fish oil이다.

Aspirin 단독 사용은 Sreedhara(KI1994) 연구에서 보듯이 효과가 없었고 aspirin과 clopidogrel의 병합 치료 효과를 연구한 Kaufman-Veterans Affairs Cooperative Trial(JASN 2003) 에서는 치료군에서 치료 효과도 없고, bleeding의 부작용만 증가하였다. Warfarin을 사용한 Crowther(JASN2002)연구에서는 warfarin사용군에서 환자에게 바라던 효과던 없고 anticoagulant의 부작용만 나타났고 Fish oil을 사용한 Schmitz(JASN 2002)연구는 약의 효과는 있는 것으로 보였지만 대상 환자 군이 너무 작아서 치료효과를 판정하기는 어려웠다.

최근에 Dialysis Access Consortium(DAC) study group에서 fistula와 graft에 대한 연구 결과를 발표하였다. fistula를 대상으로 한 연구(JAMA 2008)에서는 clopidogrel단독 사용이 thombosis를 줄이는데 효과적이었지만 fistular의 투석 적합성의 정도에는 비슷한 결과를 보였다. 마지막으로 NEJM 2009에 발표된 AVG를 대상으로 한 연구에서는 소량의 aspirin(20mg)과 extended-relaease dipyridamole(200mg)을 합친 Aggrenox®을 사용하여 약물로 인한 adverse event없이 작지만 치료군의 효과를 증명하였다(absolute risk reduction 5%, relative risk reduction 18%). 같은 호에 실린 editorials에서는 작은 효과지만 의미 있는 결과로 AVG수술을 한 환자에서 Aggrenox®를 사용할 evidence가 있다고 논평하고 있다.

DAC study에서 dipyridamole을 사용한 이유는 dipyridamole이 antiplatelet제제로 thombosis를 억제 할뿐만 아니라 smooth muscle cell의 proliferation을 억제하여 AVG의 neointimal hyperplasia를 억제하는 효과가 있었을 것으로 생각했기 때문이고 aspirin을 아주 소량 사용한 것은 bleeding의 부작용을 줄이기 위해서 이다. AVG의 합병증을 줄이기 위해서는 비슷한 작용기전을 가진 항혈소판제제중에서도 특징적인 작용기전을 가진 약제와 적절한 용량의 선택이 매우 중요한 것 같다.