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당뇨성 신증, 고혈압성 신장질환, IgA신증은 만성신질환을 유발하는 사구체 질환의 대부분을 차지한다. 하지만 만성신질환을 유발하는 많은 사구체 원인질환에 대한 맞춤 치료방법이 개발된 것은 없다.

또한 만성신질환의 치료에서 제일중요한 치료인 고혈압 치료외에 만성신질환이 진행하는 공통 과정인 사구체 경화증(glomerulosclerosis)과 신세뇨관 간질의 섬유화(tubuloinstitial fibrosis)을 완화 시키기 위해서는 섬유화과정을 억제할 수 있는 특수한 약제가 개발된 것도 없다. 하지만 이러한 glomerulosclerosis, tubulointerstitial fibrosis과정을 유발하는데 공통적으로 작용하는 것이 Renin-angiotensin-aldosterone system(RAS)이라는 것은 잘 알려진 사실이다. 따라서 현재의 사구체질환이 원인이 되는 신장질환의 치료에는 대부분 RAS 차단제를 사용하게 된다.

당뇨성 신증에서 glomerulosclerosis와 tubulointerstitial change가 보인다.

Renin angitension aldosterone system은 110년전에 renin물질을 시사하는 연구가 발표되고 난뒤에 현재까지 지속적으로 새로운 연구결과들이 발표되고 있다. 현재까지 사용되고 있는 대표적인 RAS 차단제에는 1)ACE inhibitor, 2) ARB(Angiotensin II receptor blocker, 3) Aldosterone blocker(eplerenone, spirolactone)등이 있다.

Oral renin inhibitors Lancet 2006;368:1449-56

최근에는 Renin inhibitor인 aliskiren이 항고혈압 효과와 heart, kidney와 같은 target organ damage를 완화 시켜준다 것을 보여주는 중요한 임상결과들이 발표되고 있다.

항고혈압의 효과는 Aliskiren 300mg와 losartan 100mg의 혈압강하 효과가 비슷하였고, irbesartan 150mg비교해서 aliskiren 150mg이 혈압강하 효과가 조금 떨어지는 결과를 보였다. 따라서 aliskiren 150mg < irbesartan 150mg < aliskiren 300mg≈losartan 100mg 로 혈압강하 효과는 정리할수 있을 것 같다.

Aliskiren, a Novel Orally Effective Renin Inhibitor, Provides Dose-Dependent Antihypertensive Efficacy and Placebo-Like Tolerability in Hypertensive Patients(Circulation 2005;11:1012-1018)

Target organ에 대한 renin inhibitor가 더 효과적일 것으로 가정하는 이유로는 1)ARB, ACEi의 사용에 의해서 발생할수 있는 angiotensin escape, aldosterone escape로서 인해서 약제의 효과가 지속되지 못하는 단점을 보완 할수 있고 2)renin자체적으로 cytokine의 역할을 해서 direct organ damage를 유발하게 되는데 이러한 renin을 직접 차단하는 효과를 가질수 있다고 가정하기때문이다. 하지만 이러한 가정이 실제 효과가 있는지는 추가적인 연구를 통해서 증명되어야 할 부분이다.

Oral renin inhibitors Lancet 2006;368:1449-56

ACEi, ARB사용시에 증가하는 PRA, Angiotensin II(ARB만)가 renin inhibitor사용시에 떨어지는 효과가 있다. 하지만 plasma renin concentration은 증가하는데 이에 대한 이유와 임상적인 의미는 아직은 확실치 않다.

Parving그룹에 의해서 연구된 AVOID(The Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) study가 발표되었다. AVOID study는 type2 DM, hypertension, proteinuria가 있는 환자 559명에서 losartan 100mg을 먼저 사용한 상태에서 무작위로 placebo 그룹과 aliskiren을 투여한 그룹(aliskiren 150mg for 3 months, then 300mg for 3 month)으로 나누어서 각그룹에서의 알부민뇨의 감소로 약 효과를 비교하였다. losartan만 투여된 placebo군에 비교해서 losartan, aliskiren combintion한 치료군에서 알부민뇨가 20% 더 감소하였다. 그리고 이러한 효과는 혈압조절에 독립적이었다. 이 연구에서 관찰한 단백뇨 감소는 신보호효과를 보는 중요한 surrogate marker이기는 하지만 신보호 효과를 증명하기 위해서는 Cr상승 및 ESRD 발생에 대한 효과를 보아야 한다.

현재 macrovascular/microvascular 질환을 가진 type 2 DM이 있는 환자중에서 albuminuria and/or 신기능이 저하된 환자(ACEi or ARB를 사용하고 있는 환자) 8500명을 대상으로 aliskiren 300mg의 효과를 연구하는 대규모 임상연구인 ALTITUDE(Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints) study가 진행중이다. 이 연구가 발표되면(2011년 발표예정) aliskiren의 실제 효과에 대해서 더많이 알수 있을 것 같다.

우리 몸의 60%는 물로 구성되어 있다. 몸의 대부분을 구성하는 물을 조절하는 기능은 신장의 매우 중요한 기능중에 하나이다. 몸의 물량을 조절하는 것은 신장이지만 물의 섭취량에 따라서 신장 질환은 어떤 영향을 받게 될까? 예를 들어서 신장 또는 요로 결석이 있는 환자는 하루에 2~3L의 소변량이 되도록 물섭취를 충분히 함으로써 결석의 발생을 줄일수 있다. 그럼 만성신질환이 있는 환자에게 물섭취는 어떤 영향을 줄까?

2006년 CJASN에 만성 신질환자에게 얼마만큼의 양의 물섭취를 권유해야 되는지를 좀더 과학적으로 설명하고 있다.

역사적으로 신장생리에 대해서 연구하던 초기에 소변량이 증가하면 혈중질소(Blood urea nitrogen)의 청소률이 증가한다는 것이 알게 되면서 장기간 하루 4L이상의 수분을 섭취하면 요독증의 주 원인으로 생각되는 혈중질소의 농도가 낮아져서 만성 신질환(Chronic kidney disease:CKD)에 좋을 것이라고 생각하고 다량의 수분 섭취를 권유하기도 했다. 또 충분한 수분 섭취는 우리 몸을 촉촉하게 적셔주어서 신장이 기능하기 더 좋은 조건을 유지해 주고 소변을 더 많이 보게 하기 때문에 신기능이 더 잘 유지되고 있다고 생각하였다. 하지만 급성 신손상(acute kidney injury)과는 다르게 만성신질환(CKD)에서 신손상의 정도를 소변양의 많고 적음으로 판단할수는 없다.

동물 실험(Sprague-Dawley rats subtotal nephrectomy model-5/6 nephrectomy)에서 다량의 수분 섭취가 만성신질환의 common pathway인 renal hypertrophy와 interstitial fibrosis를 억제하는 효과 있었다. 이렇게 되는 기전으로 다량의 수분섭취가 체내의 Arginine vasopressin(AVP)의 농도를 낮추게 되어서 AVP에 의한 신손상을 억제하는 효과가 있다고 설명하고 있다.

(A)는 sham operation을 한 control군으로 5/6 nephrectomy를 시행하지 않아서 정상 소견이나 (B)는 5/6 nephrectomy를 시행하여서 tubular dilatation과 interstitial fibrosis소견이 보이지만 (C)에서 5/6 nephrectomy후에 다량의 수분을 공급하였을때 B에서 보였던 신손상이 많이 호전된 것을 볼수 있다

이러한 생리적인 기전과 동물실험의 증거가 사람에게도 바로 적용될수 있을까?

사람을 상대로 수분섭취가 신손상을 억제하는지에 대한 전향적인 연구(Prospective study)는 없다. 하지만 MDRD study를 재 분석한 후향적인 연구(Retrospective analysis)에서 24시간 요량과 사구체여과율의 감소 정도에 대해서 연구하였는데, 24시간 요량이 많을수록 즉 수분의 섭취가 많을수록 사구체여과율의 감소 정도가 더 심해지는 소견을 보여서 만성신질환자에서 많은 수분 섭취는 오히려 해가 될수 있다는 것을 보여 주었다. 그 기전으로 만성 신질환자에게 과다한 수분을 섭취하게 되면 신장은 억지로 과잉으로 몸안에 증가된 수분을 몸 밖으로 밀어 내버리게(pushing fluids) 되고 이렇게 억지로 수분을 내 버리는 과정속에서 신세뇨관의 압력을 증가시켜서 신장의 섬유화 과장을 조장할수 있게 된다는 것이다.

만성신질환의 환자는 억지로 물을 많이 먹을 필요는 없다. 그렇다고 물 섭취를 제한할 필요도 없다. 다만 자연적으로 갈증을 느끼는 정도에 따라서 수분을 섭취하는 것이 올바른 수분 섭취의 방법으로 생각된다(Normal thirst-guided water intake).

만성신질환(CKD)와 말기신질환자에서 요산의 증가는 임상적으로 많이 접하게 되는 문제이지만 1) 고요산혈증(hyperuricemia)이 임상적으로 환자의 예후를 어떤 영향을 주는지? 2)증상이 없는 고요산혈증(Asymptomatic hyperuricemia)을 치료해야 되는지? 에 대해서는 현재까지는 불확실하다.

통풍이 말기신질환자의 사망률(mortality)를 증가시고(JASN 2008:19:2204-2210) 고요산혈증이 투석을 하지 않는 만성신질환 환자에서 전체 사망률을 증가시키고 심혈관계 원인으로 인한 사망률을 증가시키는 것으로 보고 하고 있다(AJKD 2009;53:796-803).

미국의 USRD를 이용하여 259,209명의 말기신질환자를 대상으로 통풍 발생과 환자의 사망률의 관계를 조사하였을시에 투석 시작후 1년째에 통풍의 발병률은 5%, 5년째에 통풍의 발병률은 15.4%였다. 통풍과 사망률의 관계를 time dependent Cox regression 분석을 하였을시에 보정된 Hazard ratio가 1.49(CI 1.43~1.55)로 통풍이 있는 말기신질환자에서 50%정도 사망률이 증가하는 양상을 보였다

MDRD(The Modification of Diet in Renal Disease) study에 참석한 840명의 CKD stage 3, 4환자를 대상으로 baseline의 uric acid level(3그룹 Tertile1: 1.7~6.9mg/dl, Tertile2:7.0~8.3mg/dl, Tertile3:8.4~15.6mg/dl)과 전체 사망률, 심혈관질환으로 인한 사망률, 신부전과의 관계를 조사하였다. 전체 사망률은 HR 1.57(CI 1.07~2.32)로 의미 있는 증가가 있었으나 심혈관질환으로 인한 사망률이나 신부전의 증가는 통계학적으로 의미있는 증가가 없었다.

요산수치 1mg/dl증가에 따라서 전체 사망률은 17%증가하고 심혈관 질환으로 인한 사망률은 16%증가 했다.

고요산혈증은 1)동맥경화증을 유발하고, 2) 인슐린 저항성을 증가시켜서 대사증후군을 유발하고 3) 혈소판의 응집을 증가 시켜서 혈전증을 유발하고 4) 고혈압을 하고 5) 심부전증을 악화 시킴으로 심혈관계 사망율을 증가시키는 것으로 설명하고 있다. 하지만 정확한 기전은 모르는 상태이다.

증상이 없는 고요산혈증(hyperuricemia)치료에 대해서 여러 논란이 있으나 통풍 재발을 위해서는 혈중 요산수치를 6mg/dl이하로 조절할 것을 권유하고 있다. 하지만 통풍 재발이 아닌 다른 원인으로 고요산혈증에 대해서는 권고하는 치료 목표치는 없다. 신부전 환자에서 고요산혈증을 조절하기 위해서 안전하게 사용할수 있는 약제는 allopurinol이다. allopurinol을 신부전 환자에게 사용할시에는 ClCr에 따라서 약물 조절이 필요하다

Allopurinol dosing determined by renal function(UpToDate 17.1)

2002년 K/DOQI(일명 도끼) 가이드라인에 의해서 만성신부전(Chronic renal failure)을 만성신질환(Chronic kidney diseae)로 명명하고 CKD를 5단계(Stage)로 나누어서 단계별로 치료 방침에 권고함으로서 만성신질환을 조기에 진단하게 되고 만성신질환에 대한 체계적인 연구를 할수 있는 바탕이 마련되어서 매우 긍정적인 효과를 가져왔다.

이렇게 임상에서 Stage를 나누는 이유는 같은 stage에 있는 환자는 비슷한 임상적인 예후를 가지게 되고 stage가 증가할수록 더 나쁜 예후를 가진다는 것을 전제로 한다. 하지만 실제 임상에서 환자를 보다 보면 이런한 가정이 잘 맞지 않는다는 것을 알게 된다.

예를 들면 24시간의 단백뇨양이 3g/day, Cr 1.7 50세의 남자환자l와 24시간의 단백뇨 150mg/day, Cr 1.7 50세 남자환자, 이 두환자는 측정된 eGFR(45.6ml/min/1.73sq)이 같기때문에 같은 stage 3 CKD환자이지만 예후가 완전히 다르다는 것이다. 전자는 단백뇨가 감소하지 않는한 향후에 말기 신진환으로 진행해서 투석을 할 가능성이 매우 높은 반면에 후자는 신장기능이 현 상태를 그대로 유지할 가능성이 높다.

따라서 eGFR만 가지고 만성신질환의 stage를 구분하는 것이 충분하지 않다는 것이다.

Gansevoort RT et al(JASN 2009:20:465-468)이 제시한 내용은 CKD stage를 나눌때 GFR 평가뿐만 아니라 단백뇨양을 같이 고려할 것을 권고하고 있다. 최근 자료들에 의하면 단백뇨량은 신기능 악화를 예측할수 있을 뿐만 아니라 심혈관계 질환(Cardiovascular event)를 예측하는데 유용하며 더 나아가서 질환의 초기에 단백뇨를 감소 시키는 치료를 시행함으로 신기능 악화와 심혈관계 질환의 발생을 줄일수 있다는 것이다.

만성신질환이 있는 환자를 볼때 eGFR를 측정함으로 stage를 구분하는 것은 임상가가 제일 먼저 해야 할 일이다. 하지만 여기서 머물지 말고 단백뇨를 정확히 평가함으로 환자의 예후 평가와 치료 방침을 결정하는 것이 중요하다고 생각한다.