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신보호(Renoprotective) 효과를 가지는 신약 Aliskiren
당뇨성 신증, 고혈압성 신장질환, IgA신증은 만성신질환을 유발하는 사구체 질환의 대부분을 차지한다. 하지만 만성신질환을 유발하는 많은 사구체 원인질환에 대한 맞춤 치료방법이 개발된 것은 없다.
또한 만성신질환의 치료에서 제일중요한 치료인 고혈압 치료외에 만성신질환이 진행하는 공통 과정인 사구체 경화증(glomerulosclerosis)과 신세뇨관 간질의 섬유화(tubuloinstitial fibrosis)을 완화 시키기 위해서는 섬유화과정을 억제할 수 있는 특수한 약제가 개발된 것도 없다. 하지만 이러한 glomerulosclerosis, tubulointerstitial fibrosis과정을 유발하는데 공통적으로 작용하는 것이 Renin-angiotensin-aldosterone system(RAS)이라는 것은 잘 알려진 사실이다. 따라서 현재의 사구체질환이 원인이 되는 신장질환의 치료에는 대부분 RAS 차단제를 사용하게 된다.
당뇨성 신증에서 glomerulosclerosis와 tubulointerstitial change가 보인다.
Renin angitension aldosterone system은 110년전에 renin물질을 시사하는 연구가 발표되고 난뒤에 현재까지 지속적으로 새로운 연구결과들이 발표되고 있다. 현재까지 사용되고 있는 대표적인 RAS 차단제에는 1)ACE inhibitor, 2) ARB(Angiotensin II receptor blocker, 3) Aldosterone blocker(eplerenone, spirolactone)등이 있다.
최근에는 Renin inhibitor인 aliskiren이 항고혈압 효과와 heart, kidney와 같은 target organ damage를 완화 시켜준다 것을 보여주는 중요한 임상결과들이 발표되고 있다.
항고혈압의 효과는 Aliskiren 300mg와 losartan 100mg의 혈압강하 효과가 비슷하였고, irbesartan 150mg비교해서 aliskiren 150mg이 혈압강하 효과가 조금 떨어지는 결과를 보였다. 따라서 aliskiren 150mg < irbesartan 150mg < aliskiren 300mg≈losartan 100mg 로 혈압강하 효과는 정리할수 있을 것 같다.
Aliskiren, a Novel Orally Effective Renin Inhibitor, Provides Dose-Dependent Antihypertensive Efficacy and Placebo-Like Tolerability in Hypertensive Patients(Circulation 2005;11:1012-1018)
Target organ에 대한 renin inhibitor가 더 효과적일 것으로 가정하는 이유로는 1)ARB, ACEi의 사용에 의해서 발생할수 있는 angiotensin escape, aldosterone escape로서 인해서 약제의 효과가 지속되지 못하는 단점을 보완 할수 있고 2)renin자체적으로 cytokine의 역할을 해서 direct organ damage를 유발하게 되는데 이러한 renin을 직접 차단하는 효과를 가질수 있다고 가정하기때문이다. 하지만 이러한 가정이 실제 효과가 있는지는 추가적인 연구를 통해서 증명되어야 할 부분이다.
Oral renin inhibitors Lancet 2006;368:1449-56
ACEi, ARB사용시에 증가하는 PRA, Angiotensin II(ARB만)가 renin inhibitor사용시에 떨어지는 효과가 있다. 하지만 plasma renin concentration은 증가하는데 이에 대한 이유와 임상적인 의미는 아직은 확실치 않다.
Parving그룹에 의해서 연구된 AVOID(The Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) study가 발표되었다. AVOID study는 type2 DM, hypertension, proteinuria가 있는 환자 559명에서 losartan 100mg을 먼저 사용한 상태에서 무작위로 placebo 그룹과 aliskiren을 투여한 그룹(aliskiren 150mg for 3 months, then 300mg for 3 month)으로 나누어서 각그룹에서의 알부민뇨의 감소로 약 효과를 비교하였다. losartan만 투여된 placebo군에 비교해서 losartan, aliskiren combintion한 치료군에서 알부민뇨가 20% 더 감소하였다. 그리고 이러한 효과는 혈압조절에 독립적이었다. 이 연구에서 관찰한 단백뇨 감소는 신보호효과를 보는 중요한 surrogate marker이기는 하지만 신보호 효과를 증명하기 위해서는 Cr상승 및 ESRD 발생에 대한 효과를 보아야 한다.
현재 macrovascular/microvascular 질환을 가진 type 2 DM이 있는 환자중에서 albuminuria and/or 신기능이 저하된 환자(ACEi or ARB를 사용하고 있는 환자) 8500명을 대상으로 aliskiren 300mg의 효과를 연구하는 대규모 임상연구인 ALTITUDE(Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints) study가 진행중이다. 이 연구가 발표되면(2011년 발표예정) aliskiren의 실제 효과에 대해서 더많이 알수 있을 것 같다.
